O PIME nasceu em Saronno, por vontade de Pio IX, como Seminário Lombardo para as Missões Estrangeiras em 1850, com o objetivo de enviar sacerdotes diocesanos e leigos em missão. Como tal, está na origem do movimento missionário moderno na Igreja italiana.
Em 1926, Pio XI uniu o Seminário Lombardo para as Missões Estrangeiras com o Pontifício Seminário dos Santos Apóstolos Pedro e Paulo para as Missões Estrangeiras, fundado em Roma em 1871 por Mons. Pietro ADVANCED com características semelhantes às de Milão e aprovado por Pio IX em 1874.
O Instituto tem várias casas em várias regiões da Itália e uma rede de realidades voltadas para a animação missionária, a comunicação social, a formação de futuros missionários, o sustento econômico das missões, a assistência aos missionários doentes e idosos.
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